表位编辑使得针对急性髓性白血病的靶向免疫治疗成为可能

当前，针AML的免疫疗法靶向造血干细胞/祖细胞或者由HSPC分化而来的髓系细胞表达的基因，这会导致难以忍受的脱靶毒性。在一项新的研究中，研究人员对供者HSPC进行了基因改造，使它们能够在针对急性髓性白血病(AML)的免疫疗法中存活下来。

当免疫系统遇到外来抗原(病原体或肿瘤的一部分)时，它会试图识别并中和它们。免疫系统识别这些外来抗原中的“表位(epitope)”并发起发起免疫反应。虽然嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和单克隆抗体通过靶向恶性细胞上的抗原，在治疗血液恶性肿瘤方面显示出巨大的前景，但由于缺乏肿瘤特异性标志物，它们在急性髓细胞性白血病中的应用受到了阻碍。这导致治疗过程中存在损害健康细胞和组织的风险。

这些作者展示了对用于骨髓移植的供者 HSPC进行表位改造表位改造，使得HSPC或者由HSPC分化而来的髓系细胞对CAR-T 细胞或单克隆抗体具有选择性抵抗力，因而不影响蛋白功能或调控。这种策略可以靶向白血病细胞存活所必需的基因，而不管这些基因是否也在造血干细胞上表达，这就减少有害的脱靶副作用，降低了白血病免疫逃逸的风险，从而提高治疗的安全性和有效性。

通过进行表位图谱绘制和文库筛选，他们确定了能削弱靶向 FLT3、CD123 和 KIT 的治疗性单克隆抗体结合力的氨基酸变化，并优化了碱基编辑方法，将这些氨基酸变化引入到 CD34阳性的HSPC，使得它们保持长期定植和多谱系分化能力。经过 CAR-T 细胞治疗后，他们证实了这种经过表位编辑的HSPC的抵抗性，并同时根除了患者衍生的急性髓性白血病异种移植。对HSPC进行表位编辑会导致特异性抗体结合位点的缺失，使它们对 CAR-T 细胞和单克隆抗体产生抵抗性，而不会影响它们的生理表现、调节和细胞内信号传导。

他们还表明，针对HSPC的多重表位编辑是可行的，这使得能针对多个蛋白靶标进行更有效的免疫治疗，而不会产生附带的脱靶毒性。他们认为，表位改造不仅可能应用于急性髓细胞性白血病，也可能应用于其他血液恶性肿瘤，还有可能应用于对非恶性疾病的非遗传毒性调理。

目前，仅 CAR-T 细胞治疗的费用就高达一百万美元以上。虽然引入表位基因编辑方法可能会使成本增加，但如果能使得对CAR-T细胞疗法的总体投资更安全、更有效，就能抵消这一成本。